مقدمه
روان‌گسیختگی (اسکیزوفرنیا) با شیوع طول‌عمر حدوداً 1 درصد، از پرهزینه‌ترین اختلال‌های روان‌پزشکی محسوب می‌شود [1]. این اختلال دارای نشانه‌هایی بالینی است که شناخت، تفکر، ادراک و هیجان را درگیر می‌کند. داروهای آنتی‌سایکوتیک ضد دوپامین از داروهای اصلی درمان این اختلال هستند. اما حدود 10 الی 20 درصد از بیماران مبتلا به اسکیزوفرنیا، با وجود رعایت رژیم درمانی مناسب، از آنتی‌سایکوتیک‌ها سود چندانی نمی‌برند [2]. از سوی دیگر، در کنار اثرات درمانی مناسب در بسیاری از بیماران، استفاده از این داروها با عوارضی مانند نقص‌های شناختی همراه است [3]. داروهای ضدصرع گزینه‌های جدیدی هستند که می‌توانند از طریق مکانیسم‌های گابائرژیک و یا آنتی‌گلوتاماترژیک، علائم اسکیزوفرنیا را تغییر دهند [4]. نورون‌های حاوی گابا عملکرد دوپامینرژیک را از طریق مهار آزادسازی دوپامین از قسمت پره سیناپتیک نورون، به‌ویژه در سامانه مزولیمبیک، تغییر می‌دهند [5, 6]. رابطه سیستم گابا با علائم روان‌پریشی، با اثرات داروی زولپیدم نیز تأیید می‌شود. این دارو در محل اتصال گیرنده گابای مرکزی عمل می‌کند و ممکن است موجب القای هذیان یا توهم در افراد مستعد شود [7, 8, 9].
از آنجا که داروهای گابائرژیک روی بخش دوپامینی مزوپره فرونتوکورتیکال عمل می‌کنند و فعالیت دوپامینرژیک را کاهش می‌دهند، ممکن است موجب کاهش علائم مثبت و منفی اسکیزوفرنیا شوند [9].
پرگابالین یک آنالوگ ساختمانی گابا است که به پروتئین آلفا دو ـ دلتای کانال‌های کلسیمی باند می‌شود [10 ،4] و از طریق آزاد کردن عصب رسانه‌هایی مانند گلوتامات، نورآدرنالین و ماده P در نورون‌های هیپراکتیو، موجب اثرات ضداضطرابی، ضددرد و ضدصرع می‌شود [5]. پرگابالین به دلیل اتصال پایین به پروتئین‌های پلاسما، عدم‌متابولیسم کبدی و حذف میزان بالایی از دارو توسط کلیه‌ها، به ‌عنوان مسیر اصلی حذف دارو از بدن، تداخلات فارماکوکینتیکی بارزی با آنتی‌سایکوتیک‌ها دارد، البته به‌جز کلوزاپین. همچنین در مقایسه با بنزودیازپین‌ها، پتانسیل محدودی برای سوءمصرف این دارو و وابستگی به آن گزارش شده است و برای درمان طولانی‌مدت علائم اضطرابی، ممکن است جایگزین مناسبی برای بنزودیازپین‌ها باشد [5].
تا آنجا که محققان مطالعه حاضر اطلاع دارند، درباره اثربخشی و ایمنی افزودن پرگابالین به رژیم درمانی استاندارد آنتی‌سایکوتیکی در درمان علائم روان‌پریشی و اضطرابی بیماران مبتلا به اسکیزوفرنیا، تاکنون مطالعات اندکی انجام شده است [11 ،6 ،4]. همچنین به دلایلی چون پایین ‌بودن حجم نمونه، نبود گروه کنترل دُز پرگابالین و نیز شدت علائم سایکوتیکی بیماران در پایه، این مطالعات با نتایج متفاوتی همراه بوده است. بنابراین، با توجه به در دسترس‌ بودن پرگابالین یا حداقل عدم ‌تداخل فارماکوکینتیکی آن با اکثر داروهای آنتی‌سایکوتیک، یک پروفایل ایمنی دارویی تهیه شد که مشتمل بود بر گزارش‌هایی درباره اثرات ضداضطرابی و ضدافسردگی پرگابالین و مطالعه پایلوت تصادفی دوسوکور با کنترل دارونما. بدین ترتیب، به مدت 6 هفته، به ارزیابی اثربخشی و ایمنی افزودن پرگابالین به رژیم درمانی آنتی‌سایکوتیک در درمان بیماران مبتلا به اسکیزوفرنیای مزمن پرداخته شود. 
روش
مطالعه حاضر به صورت کارآزمایی بالینی تصادفی دوسوکور با کنترل دارونما و موازی با کد اخلاق IRCT2015092711885N7 روی بیماران مبتلا به اسکیزوفرنیای مزمن بستری در استان مازندارن از بهمن 1395 تا خرداد 1396 انجام گرفت. 
نمونه‌های حاضر در این مطالعه، از بین بیماران مذکر 18 الی 65 سال به روش دردسترس انتخاب شدند. در انتخاب آن‌ها دو معیار ملاک بود: اول، ابتلا به اسکیزوفرنیای مزمن که می‌بایست توسط دو روان‌پزشک مستقل و بر پایه راهنمای تشخیصی و آماری اختلال‌های روانی ویرایش پنجم و مصاحبه بالینی ساختاریافته تأیید می‌شد [12]؛ دوم، آن‌ها حداقل در دو سال اخیر می‌بایست با داروهای آنتی‌سایکوتیک با دُز درمانی مناسب تحت درمان می‌بودند و در سه ماه اخیر نیز علائم بالینی آن‌ها پایدار می‌بود. منظور از پایداربودن علائم بالینی این است که طی سه ماه پیش از آغاز مطالعه، آن‌ها نباید به دلیل نگرفتن پاسخ درمانی مناسب، به افزایش دُُز آنتی‌سایکوتیک دریافتی یا تغییر رژیم آنتی‌سایکوتیک نیاز می‌داشتند.
معیارهای خروج بیماران از مطالعه عبارت بودند از: وجود بیماری‌های جسمانی، نورولوژیک و یا هرگونه اختلال روان‌پزشکی براساس معیار راهنمای تشخیصی و آماری اختلال‌های روانی ویرایش پنجم؛ عقب‌ماندگی ذهنی؛ دریافت ECT در شش ماه پیش از شروع مطالعه؛ سابقه اختلالات مصرف مواد (به‌جز نیکوتین) در شش ماه قبل از شروع مطالعه و یا مثبت‌ شدن تست ادرار غربالگری مواد قبل از ورود به مطالعه؛ سابقه دریافت پرگابالین در شش ماه قبل از شروع مطالعه؛ واکنش حساسیتی نسبت به پرگابالین و یا دیگر اجزای تشکیل‌دهنده دارو یا دارونما و افزایش 20درصدی در نمره کل سنجه ارزیابی علائم مثبت و منفی اسکیزوفرنیا در حین انجام مطالعه است [13].
حجم نمونه
مبنای محاسبه حجم نمونه عبارت بود از آزمون آماری تحلیل واریانس با اندازه‌گیری مکرر و متغیر وابسته اصلی نمره ارزیابی علائم مثبت و منفی کل. با توجه به اینکه در مطالعات مشابه قبلی، نتایج مربوط به همبستگی و ضریب تصحیح Non-sphericity بین اندازه‌های تکراری متغیر گزارش نشده است. برای محاسبه حجم نمونه با فرض یکسان ‌بودن واریانس و همبستگی بین اندازه‌های تکراری، effect Size F 0/25، ضریب همبستگی پیرسون 0/3 و ضریب تصحیح non-sphereicity‌، 1 در نظر گرفته شد. با توجه به مقادیر اشاره‌شده، حداقل حجم نمونه لازم برای تجزیه‌و‌تحلیل فاکتور درون‌فردی از 30 نفر، فاکتور بین‌فردی از 48 نفر، و اثرات تعاملی زمان در درمان از 24 نفر به دست آمد. بر این اساس، توان آماری مطالعه با حجم نمونه 48 نفر (24 نفر در هر گروه) 80 درصد و سطح اطمینان 5 درصد گزارش شد. با در نظر گرفتن احتمال ریزش 10‌درصدی حجم نمونه در طول مطالعه، تعداد بیماران در هر گروه حداقل 27 نفر (جمعاً 54 نفر در هر دو گروه) بود.
در این مطالعه، 63 بیمار بررسی شدند که از بین آن‌ها، 54 بیمار از معیارهای ورود به مطالعه برخوردار بودند. درنهایت 48 بیمار به مطالعه پیوستند: 24 بیمار در گروه پرگابالین و 24 بیمار در گروه کنترل (تصویر شماره 1).

تصادفی‌سازی و مداخله
بیماران به صورت تصادفی، در بلوک های چهارتایی و به نسبت 1:1 در گروه آزمایش و گروه کنترل قرار گرفتند. تصادفی‌سازی توسط مجری اول مطالعه انجام گرفت. در گروه آزمایش، بیماران علاوه بر رژیم درمانی استاندارد آنتی‌سایکوتیک که از قبل می‌گرفتند، در هفته‌های اول تا سوم، روزانه یک عدد کپسول پرگابالین 75 میلی‌گرمی (سبحان، ایران)، و از هفته چهارم تا انتهای مطالعه، روزانه دو عدد کپسول پرگابالین 75 میلی‌گرمی (در دو دُز جداگانه) دریافت کردند. در گروه کنترل نیز بیماران علاوه بر رژیم درمانی استاندارد آنتی‌سایکوتیک که از قبل دریافت می‌کردند، با الگویی مشابه الگوی دُز دریافتی گروه پرگابالین، کپسول دارونما را دریافت کردند که از نظر شکل، بو، مزه، اندازه و رنگ، شبیه کپسول پرگابالین بود. کپسول دارونما در دانشکده داروسازی ساری تهیه شد. روان‌پزشک معالج، پرستار، دستیار روان‌پزشک، ارزیاب و تحلیلگر آماری، هیچ‌یک از گروه آزمایش و کنترل آگاه نبودند. با توجه به اینکه در بیماران دریافت‌کننده دُزهای بالاتر از 150 میلی‌گرم پرگابالین در روز، برخی عوارض شناختی و تشدید علائم روان‌پریشی گزارش شده است [14, 15] و در تنها مطالعه بالینی دوسوکور در این زمینه توسط جواهری و همکاران دُز تجویزی پرگابالین 100 میلی‌گرم در روز بوده است. در مطالعه حاضر، برای جلوگیری از عوارض مذکور، حداکثر دُز تجویزی پرگابالین150 میلی‌گرم در روز در نظر گرفته شد [6].
در طول مطالعه، بیمارانی که حداقل از یک ماه قبل از ورود به مطالعه، برای کنترل عوارض حرکتی ناشی از داروهای آنتی‌سایکوتیک، داروی آنتی‌کولینرژیک (تری هگزیل فنیدیل/ بی‌پریدین) دریافت می‌کردند، به مصرف این داروها ادامه دادند و در صورت تحریک‌پذیری یا بی‌خوابی، لورازپام گرفتند. دُز داروهای آنتی‌سایکوتیک نیز در طول مطالعه ثابت ماند.
پیامدهای ارزیابی‌شده مطالعه
برای ارزیابی شدت علائم سایکوتیکی بیماران از ارزیابی علائم مثبت و منفی، برای ارزیابی عوارض حرکتی آن‌ها از مقیاس‌های رتبه بندی رفتاری بارنز آکاتیزیاو سیمپسون آنگوس کره-آتتوز استفاده شد [16, 17 ,13]. سنجه‌های مذکور در زمان پایه، یعنی در هفته‌های سوم و ششم پس از شروع مطالعه ارزیابی شدند. پایایی و اعتبار سنجه‌های مذکور در چندین کارآزمایی بالینی در ایران تأیید شده است [18 ,20, 21].
به ‌منظور ارزیابی ایمنی مداخلات در طول مطالعه، علاوه‌ بر سنجه‌های سیمپسون آنگوس کره-آتتوز و رتبه بندی رفتاری بارنز آکاتیزیا، چک‌لیستی از عوارض شایع پرگابالین تهیه شد که در هر ویزیت، از بیماران درباره آن‌ها سؤال می‌شد. علائم حیاتی بیماران (مانند فشار خون سیستولی و دیاستولی، دمای بدن و غیره) هر هفته دو بار توسط پرستاران آموزش‌دیده چک می‌شد. همچنین در زمان پایه و در انتهای مطالعه، از بیماران تست‌های عملکرد کبد، کلیه، تیروئید، سلول‌های خونی، قند خون ناشتا و پروفایل لیپید انجام شد. برای بررسی مصرف مواد غیرمجاز نیز در زمان پایه تست غربالگری ادرار از بیماران انجام گرفت.
از زمان پایه تا زمان‌های مورد ارزیابی مختلف، میزان تغییرات نمره ارزیابی علائم مثبت و منفی به عنوان پیامد اولیه، و میزان تغییرات نمرات سنجه‌های سیمپسون آنگوس کره-آتتوز، رتبه بندی رفتاری بارنز آکاتیزیا و فراوانی عوارض جانبی به عنوان پیامد ثانویه مطالعه در نظر گرفته شدند.
 تجزیه‌وتحلیل آماری داده‌ها
برای بررسی شرط توزیع نرمال داده‌ها، از آزمون کولموگروف ـ اسمیرنوف استفاده شد. توصیف داده‌های کمی همراه با میانگین و انحراف معیار و داده‌های کیفی، با استفاده از تعداد و درصد فراوانی انجام گرفت. برای بررسی ویژگی‌های پایه‌ای نمونه‌های مطالعه‌شده در دو گروه آزمایش و کنترل، از آزمون‌های آماری (کای‌اسکوئر یا آزمون دقیق فیشر برای متغیرهای کیفی، و تی‌تست مستقل یا من‌ویتنی برای متغیرهای کمی) استفاده شد. برای بررسی اثر زمان، درمان و اثرات متقابل زمان×درمان، نمرات خُرده‌سنجه‌ها، نمره کل ارزیابی علائم مثبت و منفی و نمرات سنجه‌های سیمپسون آنگوس کره-آتتوز و رتبه بندی رفتاری بارنز آکاتیزیا در طول مطالعه، از آزمون تحلیل واریانس با اندازه‌گیری‌های مکرر (تکرارشونده) استفاده شد. در صورت برقرار نبودن فرض کرویـت، از روش آزمون تعدیل‌شده گرین هاوس ـ ‌گیزر استفاده شد.
تجزیه‌وتحلیل داده‌ها بـا استفاده از نسخه 20 نرم‌افزار SPSS انجام گرفت و سطح معناداری آزمون‌ها کمتر از 0/05 درصد درنظر گرفته شد.
یافته‌ها
در متغیرهای جمعیت‌شناختی و پارامترهای بالینی بیماران، تفاوت معناداری بین دو گروه در پایه مشاهده نشد (جدول شماره 1).


جدول شماره 2 نتـایج تحلیل اثر درون‌گروهی هر مداخله در طول زمان (اثر زمان) و نیز نتـایج تحلیـــل اثـــر بین‌گروهی (اثر متقابل زمان× مداخله) حاصـــل از آزمـــون انـدازه‌گیـری تکـراری را نشـان مـی‌دهـد.


براساس نتایج آزمون تحلیل واریانس با اندازه‌گیری‌های مکرر، تغییر شدت علائم سایکوتیکی بیماران بر پایه خُرده‌سنجه‌های مثبت، منفی، سایکوپاتولوژی عمومی و امتیاز کلی ارزیابی علائم مثبت و منفی در طول مطالعه (اثر زمان)، در هیچ‌یک از دو گروه از نظر آماری معنادار نبود. همچنین رفتار هر دو گروه در طول مطالعه (اثر متقابل زمان× مداخله) مشابه بود و از نظر آماری، تفاوت معناداری بین دو گروه مشاهده نشد. به بیان دیگر، از نظر تغییر شدت علائم سایکوتیک مثبت، منفی، سایکوپاتولوژی عمومی و امتیاز کلی ارزیابی علائم مثبت و منفی، تفاوتی بین دو گروه در طول مطالعه دیده نشد (جدول شماره 2). بر اساس نتایج آزمون تحلیل واریانس با اندازه‌گیری‌های مکرر، در نمرات سنجه‌های سیمپسون آنگوس کره-آتتوز و رتبه بندی رفتاری بارنز آکاتیزیا در طول مطالعه (اثر زمان)، از نظر آماری تغییر معناداری در هر دو گروه گزارش شد (جدول شماره 3).


اما در نمرات سنجه‌های سیمپسون آنگوس کره-آتتوز و رتبه بندی رفتاری بارنز آکاتیزیا، رفتار هر دو گروه در طول زمان (اثر متقابل زمان× مداخله) مشابه بود و از نظر آماری، تفاوت معناداری بین دو گروه مشاهده نشد (جدول شماره 3).
عوارض جانبی و مشکلات بالینی
در طول مطالعه، هیچ عارضه جانبی جدی، مرگ و نیز القا یا تشدید علائم سایکوتیک رخ نداد. شایع‌ترین عوارض گزارش‌شده در طول مطالعه در هر دو گروه عبارت بودند از: لرزش، خشکی دهان و خواب‌آلودگی روزانه. در خصوص فراوانی عوارض جانبی در هر دو گروه، تفاوت آماری معناداری گزارش نشد (جدول شماره 4).


هیچ‌یک از بیماران عوارضی را که رفع آن مستلزم کاهش دُز و یا خروج از مطالعه باشد گزارش نکردند و نتایج تست‌های آزمایشگاهی نیز، هم در ابتدای مطالعه و هم در انتهای آن، تقریباً طبیعی بودند.
بحث 
نتایج مطالعه حاضر نشان داد که اثربخشی و ایمنی افزودن روزانه 150 میلی‌گرم پرگابالین به رژیم درمانی آنتی‌سایکوتیک بیماران مبتلا به اسکیزوفرنیای مزمن به مدت شش هفته، شبیه اثربخشی و ایمنی افزودن دارونما به رژیم درمانی آنتی‌سایکوتیک این دسته از بیماران است. تاکنون مطالعات اندکی در این زمینه روی نمونه‌های انسانی انجام شده است که آن‌ها هم با نتایج متناقضی همراه بوده‌اند. این مطالعات عبارت‌اند از: یک مطالعه کارآزمایی بالینی تصادفی دوسوکور با کنترل دارونما توسط جواهری و همکاران؛ یک گزارش موردی توسط شونفلد-لکوئونا و همکاران؛ و یک گزارش موارد توسط انگلیش و همکاران. نتایج مطالعه حاضر با نتایج مطالعه جواهری و همکاران هم‌راستا، و با نتایج مطالعات شونفلد-لکوئونا-و همکاران انگلیش و همکاران هم‌راستا نبوده است [4 ,5, 6]. 
در مطالعه جواهری و همکاران، همانند مطالعه حاضر، افزودن روزانه 100 میلی‌گرم پرگابالین به رژیم درمانی 28 بیمار مبتلا به اسکیزوفرنیای مزمن به مدت شش هفته، نتوانست علائم سایکوتیکی بیماران را بهبود ببخشد [6].
نتایج گزارش موارد انگلیش و همکاران از بررسی 11 بیمار بستری با علائم بالینی پایدار به دست آمده‌اند که 10 نفر از آن‌ها به اسکیزوفرنیا مبتلا بودند [4]. نتایج این گزارش، برخلاف نتایج مطالعه حاضر، نشان می‌دهند که افزودن روزانه 225 تا 600 میلی‌گرم (میانگین 313/6 میلی‌گرم) پرگابالین به رژیم درمانی استاندارد آنتی‌سایکوتیک بیماران بررسی‌شده، توانست طی پنج تا هشت هفته (میانگین 6 تا 7 هفته) شدت علائم سایکوتیک بیماران را به‌جز علائم منفی (بر اساس ارزیابی علائم مثبت و منفی) به‌ طور بارزی کاهش دهد. این علائم سایکوتیک عبارت بودند از: علائم اضطراب براساس پرسشنامه اضطراب هامیلتون، علائم افسردگی بر اساس مقیاس افسردگی کلگری برای اسکیزوفرنی. افزودن پرگابالین پس از قطع کامل بنزودیازپین و کاهش دُز آنتی‌سایکوتیک‌های دریافتی صورت گرفت. 
علت تفاوت نتایج مطالعه حاضر با مطالعه انگلیش و همکاران، صرف ‌نظر از تفاوت نوع مطالعه، می‌تواند تفاوت در دُز تجویزی روزانه پرگابالین و شدت علائم سایکوتیک در پایه باشد. گزارش انگلیش و همکاران یک مطالعه مشاهده‌ای از نوع گزارش موارد و بدون گروه کنترل بود. نبودن گروه کنترل در این مطالعه، تعمیم نتایج آن به پرگابالین را محدود می‌کند. 
همچنین در مطالعه انگلیش و همکاران، پنج بیمار با کلوزاپین تحت درمان بودند. انتخاب کلوزاپین که به عنوان یک آنتی‌سایکوتیک در درمان بیماران دارای علائم سایکوتیک مقاوم استفاده می‌شود، نشان می‌دهد که علائم سایکوتیک پایه بیماران مطالعه‌شده انگلیش و همکاران، در مقایسه با بیماران مطالعه حاضر، شدیدتر بوده است.
تعداد کمتر نمونه‌های بررسی‌شده در مطالعه انگلیش و همکاران در مقایسه با مطالعه حاضر را می‌توان یکی دیگر از عوامل تأثیرگذار در تفاوت نتایج به‌دست‌آمده دانست. پایین‌ بودن تعداد نمونه‌های بررسی‌شده در مطالعه انگلیش و همکاران، احتمال بروز خطای بتا را در آن مطالعه افزایش می‌دهد. 
تا آنجا که نویسندگان مطالعه حاضر اطلاع دارند، تاکنون به تداخل فارماکوکینتیکی بارزی بین پرگابالین و آنتی‌سایکوتیک‌ها (به‌جز کلوزاپین) اشاره نشده است [22 ،5 ،4]. در یک گزارش موردی، تجویز هم‌زمان کلوزاپین و پرگابالین در یک بیمار مبتلا به اسکیزوفرنیا، با افزایش سطح سرمی کلوزاپین و عوارض جانبی آن همچون افزایش خواب‌آلودگی همراه شد [23]. در این گزارش موردی، وجود رقابت بین کلوزاپین و پرگابالین در حذف فعال از طریق کلیه‌ها نیز به عنوان مکانیسم پیشنهادی برای افزایش سطح سرمی کلوزاپین در مصرف هم‌زمان با پرگابالین ذکر شده است. در این گزارش موردی، مصرف هم‌زمان کلوزاپین (600 میلی‌گرم در روز) با پرگابالین (250 میلی‌گرم در روز)، با افزایش سطح سرمی کلوزاپین از 0/46 میلی‌گرم در لیتر به 1/7 میلی‌گرم در لیتر همراه بود. 
در مطالعه انگلیش و همکاران، سطح سرمی کلوزاپین چک نشد، اما با توجه به دریافت کلوزاپین توسط 5 بیمار مطالعه‌شده و وجود تداخل فارماکوکینتیکی اشاره‌شده بین کلوزاپین و پرگابالین، افزودن پرگابالین ممکن است موجب افزایش سطح سرمی کلوزاپین شده باشد. در این صورت، به‌سختی می‌توان تشخیص داد که آیا بهبودی علائم سایکوتیک و اضطرابی بیماران، ناشی از افزایش سطح سرمی رژیم درمانی آنتی‌سایکوتیک، یعنی کلوزاپین، بوده است یا ناشی از افزودن پرگابالین.
در مطالعه شونفلد-لکوئونا و همکاران نیز، روزانه 600 میلی‌گرم پرگابالین به 1000 میلی‌گرم کلوزاپین افزوده شد [5] و درنهایت بهبود بارزی در علائم بالینی بدین ترتیب گزارش شد: بهبود در علائم اضطرابی براساس کاهش نمره سؤال 2 از پرسشنامه ارزیابی روانپزشکیو سؤال 2 از بخش ارزیابی علائم عمومی در ارزیابی علائم مثبت و منفی و بهبود در علائم توهم شنوایی و کلامی بر اساس کاهش نمره سؤال 12 از پرسشنامه ارزیابی روانپزشکی و سؤال 3 از بخش ارزیابی علائم مثبت در ارزیابی علائم مثبت و منفی. 
با توجه به نتایج دو مطالعه مذکور، می‌توان این فرضیه را مطرح کرد که افزودن دُز بالای پرگابالین به رژیم درمانی بیماران مبتلا به اسکیزوفرنیا، ممکن است با نتایج مثبتی در بهبود علائم سایکوتیک بیماران همراه باشد. در مطالعه جواهری و همکاران به رژیم درمانی آنتی‌سایکوتیک بیماران اشاره‌ای نشده است و در مطالعه حاضر نیز هیچ‌یک از بیماران کلوزاپین دریافت نکردند [6]. برای تأیید یا رد فرضیه مطرح‌شده، ضروری است برخی کارآزمایی‌های بالینی تصادفی و برخوردار از توان مطالعاتی بالا با دُزهای مختلف پرگابالین همراه با کنترل دارونما طراحی و انجام شود.
در مطالعه حاضر، افزودن پرگابالین به رژیم آنتی‌سایکوتیک، با عوارضی مشابه با عوارض گروه شاهد همراه بود و در طول مطالعه، القا یا تشدید علائم روان‌پریشی در افراد دریافت‌کننده پرگابالین گزارش نشد. در مقابل، برخی از مطالعات عوارضی نورولوژیکی را پس از تجویز پرگابالین با دُزهای بالاتر در بیماران بدون سابقه قبلی سایکوز گزارش کرده‌اند. عوارضی چون تغییر در وضعیت هوشیاری، عملکرد شناختی، القای روان‌پریشی و توهم‌های بینایی [24 ،15 ،14 ،7, 8]. در مطالعه حاضر، به دلیل احتمال بروز عوارض شناختی و یا تشدید علائم روان‌پریشی، دُز پرگابالین روزانه فقط تا 150 میلی‌گرم افزایش داده شد.
نتیجه‌گیری
نتایج مطالعه حاضر نشان داد که افزودن 150 میلی‌گرم پرگابالین به رژیم استاندار آنتی‌سایکوتیک بیماران مبتلا به اسکیزوفرنیای مزمن، در بهبود علائم سایکوتیک مؤثر نیست، اما به‌خوبی تحمل می‌شود.
مطالعه حاضر با محدودیت‌هایی همراه بود. محدودیت اول یکسان ‌نبودن رژیم درمانی آنتی‌سایکوتیک دریافتی بیماران بود. یکسان ‌نبودن رژیم درمانی بیماران می‌تواند اثرات درمانی کمکی پرگابالین بر یک رژیم آنتی‌سایکوتیکی مشخص را سخت کند، زیرا مکانیسم عملکرد آنتی‌سایکوتیک‌ها متفاوت است و این ممکن است در یک رژیم درمانی ترکیبی با پرگابالین، با پاسخ‌های درمانی متفاوتی همراه باشد. البته، یکسان‌نبودن رژیم درمانی آنتی‌سایکوتیک در بیماران مطالعه‌شده یک مزیت هم داشت و آن اعتبار خارجی بالا، یعنی تعمیم آسان‌تر نتایج مطالعه حاضر به جمعیت واقعی بیماران است.
محدودیت دوم انجام مطالعه در بیماران دارای علائم کلینیکی مزمن و پایدار بود. در مطالعات انجام‌شده تاکنون، اکثر بیماران در مرحله مزمن بیماری قرار داشتند و چندین سال از زمان تشخیص بیماری آن‌ها گذشته بود. بنابراین، قبل از افزودن پرگابالین به رژیم آنتی‌سایکوتیک نهایی، ممکن بود آنتی‌سایکوتیک‌های دیگری را نیز دریافت کرده باشند. با توجه به اینکه پیشرفت ناهنجاری در ساختمان قسمت‌های مختلف مغز بیماران مبتلا به اسکیزوفرنیا در طول زمان اتفاق می‌افتد، می‌توان فرض کرد که پاسخ درمانی پس از افزودن پرگابالین، در بیمارانی که در مراحل اولیه بیماری قرار دارند، متفاوت با بیماران مزمن باشد. 
محدودیت سوم به جنسیت مذکر نمونه‌های مطالعه‌شده مربوط بود. این محدودیت تعمیم نتایج مطالعه حاضر به زنان مبتلا به اسکیزوفرنیا را سخت می‌کند. همچنین به‌جز مطالعه جواهری و همکاران که به جنسیت افراد شرکت‌کننده اشاره‌ای نکرده است [6]، در دو مطالعه دیگر انجام‌شده در این زمینه، تعداد بیماران مرد از بیماران زن بیشتر بوده است [4 ,5].
در مطالعه حاضر، جهت به حداقل ‌رساندن احتمال وقوع عوارض وابسته به دُز و سرعت تیتراسیون، چون القا یا تشدید روان‌پریشی و مدت‌زمان تیتراسیون پرگابالین، به‌آرامی صورت گرفت. همین سبب شد بیماران تنها برای 3 هفته روزانه 150 میلی‌گرم پرگابالین دریافت کنند.
برای تأیید یا رد نتایج مطالعه حاضر، طراحی و انجام مطالعات بالینی با حجم نمونه بیشتر، مدت‌زمان طولانی‌تر و دُزهای متفاوت پرگابالین در بیماران مبتلا به اسکیزوفرنیا در اپیزودهای مختلف بیماری و در هر دو جنس ضروری است.



ملاحظات اخلاقی
پیروی از اصول اخلاق پژوهش
این مطالعه توسط کمیته اخلاق دانشگاه علوم پزشکی مازندران (کد اخلاق: 95.1809.REC.MAZUMS.IR) تأیید شد. همچنین این مقاله در مرکز ثبت کارآزمایی بالینی ایران ( کد: IRCT2015092711885N7) به ثبت رسیده است. در ابتدا، هدف از این مطالعه و مراحل انجام آن به بیماران یا قیم قانونی آن‌ها توضیح داده شد و سپس با جلب رضایت، بیماران وارد مطالعه شدند. همچنین به بیماران اطمینان داده شد در هر زمان که تمایل داشته باشند، می‌توانند از مطالعه خارج شوند، بدون اینکه خللی در روند درمان آن‌ها به وجود آید.

حامی مالی
مطالعه حاضر از پایان‌نامه دکترای تخصصی روان‌پزشکی دکتر الهام مه‌تیان استخراج شده است. این پایان‌نامه تحت نظارت دکتر سمانه فرنیا انجام گرفته است. هزینه انجام مطالعه نیز توسط معاونت پژوهشی دانشگاه علوم پزشکی مازندران به مجری طرح تحقیقاتی، دکتر سمانه فرنیا، پرداخت شد (شماره طرح: IR.MAZUMS.REC.95.1809).

مشارکت نویسندگان
طراحی مطالعه، تفسیر داده‌های به‌دست‌آمده، تهیه پیش‌نویس اولیه مقاله: سمانه فرنیا، مهران ضرغامی، نرجس هندویی؛ نظارت بر انجام پژوهش: سمانه فرنیا، مهران ضرغامی؛ نوشتن پروپوزال اولیه طرح تحقیقاتی، جمع‌آوری داده‌ها، تهیه پیش‌نویس اولیه مقاله: الهام مه‌تیان. تجزیه و تحلیل آماری، تفسیر داده‌های به‌دست‌آمده: پریسا اسلامی، آیدا عمادیان، نرجس هندویی؛ بازنگری پیش‌نویس اولیه مقاله: همه نویسندگان.

تعارض منافع
بنابر اظهار نویسندگان، این مقاله تعارض منافع ندارد.


 

References
1.Potkin SG, Phiri P, Szegedi A, Zhao J, Alphs L, Cazorla P. "Long-term effects of asenapine or olanzapine in patients with persistent negative symptoms of schizophrenia: A pooled analysis". Schizophr Research. 2013. 150(2-3):442-9. [DOI:10.1016/j.schres.2013.08.024] [PMID]
2.Earley W, Guo H, Daniel D, Nasrallah H, Durgam S, Zhong Y, et al. "Efficacy of cariprazine on negative symptoms in patients with acute schizophrenia: A post hoc analysis of pooled data". Schizophr Research. 2019; 204:282-8. [DOI:10.1016/j.schres.2018.08.020] [PMID]
3.Lieberman JA, Papadakis K, Csernansky J, Litman R, Volavka J, Jia XD, et al. A randomized, placebo-controlled study of memantine as adjunctive treatment in patients with schizophrenia. Neuropsychopharmacology. 2009. 34(5): 1322-9. [DOI:10.1038/npp.2008.200] [PMID]
4.Englisch S, Eer A, Enning F, Hohmann S, Schanz H, Zink M. "Augmentation with pregabalin in schizophrenia". Journal of Clinical Psychopharmacol. 2010; 30(4): 437-40. [DOI:10.1097/JCP.0b013e3181e5c095] [PMID]
5.Schönfeldt-Lecuona C, Wolf RC, Osterfeld ND, Vasic N, Connemann BJ, Schmid M, et al. "Pregabalin in the treatment of schizophrenic anxiety". Pharmacopsychiatry. 2009; 42(3):124-5. [DOI:10.1055/s-0028-1112128] [PMID]
6.Javahery T, Tayyebi A, Belyad MR.. "The effect of adding pregabalin to conventional treatment in schizophrenia patients, for improving positive, negative and general symptoms of these patient". International Journal of Medical Research & Health Sciences. 2016; 5(9S):282-7. https://www.ijmrhs.com/medical-research/the-effect-of-adding-pregabalin-to-conventional-treatment-in-schizophrenia-patients-for-improving-positive-negative-and-.pdf
7.Mousailidis G, Papanna B, Salmon A, Sein A, Al-Hillawi Q. "Pregabalin induced visual hallucinations-a rare adverse reaction". BMC Pharmacology Toxicology. 2020; 21(1):16. [DOI:10.1186/s40360-020-0395-6] [PMID] [PMCID]
8.Zaccara G, Gangemi P, Perucca P, Specchio L. "The adverse event profile of pregabalin: A systematic review and meta analysis of randomized controlled trials". Epilepsia. 2011; 52(4):826-36. [DOI:10.1111/j.1528-1167.2010.02966.x] [PMID]
9.Li Z, Taylor CP, Weber M, Piechan J, Prior F, Bian F, et al. "Pregabalin is a potent and selective ligand for α2δ-1 and α2δ-2 calcium channel subunits". European Journal Pharmacology. 2011; 667(1-3):80-90. [DOI:10.1016/j.ejphar.2011.05.054] [PMID]
10.Taylor CP, Angelotti T, Fauman E. "Pharmacology and mechanism of action of pregabalin: The calcium channel α2-δ (alpha2-delta) subunit as a target for antiepileptic drug discovery". Epilepsy Research. 2007; 73(2):137-50. [DOI:10.1016/j.eplepsyres.2006.09.008] [PMID]
11.Praharaj SK, Arora M. "Amitriptyline for clozapine-induced nocturnal enuresis and sialorrhoea". British Journal of Clinical Pharmacology. 2007; 63(1):128-29. [DOI:10.1111/j.1365-2125.2006.02748.x] [PMID] [PMCID]
12.Tandon R, Gaebel W, Barch DM, Bustillo J, Gur RE, Heckers S, et al. "Definition and description of schizophrenia in the DSM-5". Schizophr Research. 2013; 150(1):3-10. [DOI:10.1016/j.schres.2013.05.028] [PMID]
13.Kay SR, Fiszbein A, Opler LA. "The positive and negative syndrome scale (PANSS) for schizophrenia". Schizophr Bulletin. 1987; 13(2):261-76. [DOI:10.1093/schbul/13.2.261] [PMID]
14.Bhatt A. "Delirium and pregabalin use". American Journal of Psychiatry Residents’ Journal. 2020; 16(1):12-3. [DOI:10.1176/appi.ajp-rj.2020.160108]
15.Olaizola I, Ellger T, Young P, Bösebeck F, Evers S, Kellinghaus C. Pregabalin-associated acute psychosis and epileptiform EEG-changes. Seizure. 2006; 15(3):208-10. [DOI:10.1016/j.seizure.2006.02.004] [PMID]
16.Barnes TRE. A rating scale for drug-induced akathisia. The British Journal of Psychiatry. 1989; 154(5):672-6. [DOI:10.1192/bjp.154.5.672] [PMID]
17.Janno S, Holi MM, Tuisku K, Wahlbeck K. "Validity of simpson-angus scale (SAS) in a naturalistic schizophrenia population". BMC Neurology. 2005; 5(1):5-11. [DOI:10.1186/1471-2377-5-5] [PMID] [PMCID]
18.Sheikhmoonesi F, Zarghami M, Saravi SFB, Khalilian A, Ala S. "A triple-blinded, randomized, placebo-controlled trial to examine the efficacy of buspirone added to typical antipsychotic drugs in patients with chronic schizophrenia". Journal of Research in Medical Sciences. 2015; 20(2):140-5. [PMID] [PMCID]
19.Shams-Alizadeh N, Bakhshayesh H, Rezaei F, Ghaderi E, Shams-Alizadeh N, Hassanzadeh K. "Effect of vitamin B6 versus propranolol on antipsychotic-induced akathisia: A pilot comparative double-blind study". Iranian Journal of Pharmaceutical Research. 2018; 17(Suppl):130-5. [PMID] [PMCID]
20.Fayazi bordbar MR, Abdelahian E, Hojat K, Samari AA. "[Effects of selegiline on negative symptoms in schizophrenia: A double-blind clinical trial (Perssian)]". Iranian of Journal Psychiatry& Clinical Psychology. 2008; 14(2):131-9. https://ijpcp.iums.ac.ir/browse.php?a_id=462&sid=1&slc_lang=fa
21.Sardarpour Goudarzi S, Arbabi M, Samimi Ardestani M. "[Naltrexone as an adjunct to treatment of schizophrenia: A double blind placebo controlled trial (Persian)]". Iranian of Journal Psychiatry& Clinical Psychology. 2006; 12(1):49-54. http://ijpcp.iums.ac.ir/article-1-36-en.html
22.Tassone DM, Boyce E, Guyer J, Nuzum D. Pregabalin: "A novel γ-aminobutyric acid analogue in the treatment of neuropathic pain, partial-onset seizures, and anxiety disorders". Clinical Therapeutics. 2007; 29(1):26-48. [DOI:10.1016/j.clinthera.2007.01.013] [PMID]
23.Englisch S, Alm B, Meyer-Lindenberg A, Zink M. "Pregabalin-associated increase of clozapine serum levels". Journal of Clinical Psychopharmacology. 2012; 32(1):127. [DOI:10.1097/JCP.0b013e31823f6540] [PMID]
24.Gundogmus İ, Karagöz A, Algül A. "First-episode psychosis induced by pregabalin withdrawal: A case report. Psychiatry and Clinical Psychopharmacology". 2018; 28(4):461-3. [DOI:10.1080/24750573.2018.1452523]