RT - Journal Article T1 - Lithium Induced Polyuria JF - ijpcp YR - 2014 JO - ijpcp VO - 19 IS - 3 UR - http://ijpcp.iums.ac.ir/article-1-2073-fa.html SP - 241 EP - 243 K1 - Lithium K1 - Induced Polyuria AB - دهه شصت میلادی نمک‌های لیتیوم برای انواع مختلف مشکلات پزشکی، و از جمله روانپزشکی، مانند نقرس، آگرانولوسیتوز و اختلال‌های دوقطبی و افسردگی، به‌صورت گسترده به‌کار رفته است. مصرف لیتیوم با عوارض جانبی متعددی، مانند مشکلات تیروئیدی، اختلال در تنظیم اسمولالیته ادراری، واکنش‌های حساسیتی و عوارض گوارشی، همراه است. با توجه به اینکه نسبت زیادی از بیماران مصرف‌کننده لیتیوم به عارضه پرادراری1 ناشی از مصرف آن دچار می‌شوند، در این مقاله سعی شد تا پس از بررسی علل و روند ایجاد این عارضه، درمان‌های موجود به‌صورت خلاصه بیان شوند.از زمان شناخت و کاربرد لیتیوم برای درمان اختلال‌های روان‌شناختی، پژوهش‌های مختلفی در مورد عوارض جانبی آن انجام شده است. برخی از مهم‌ترین این عوارض عبارتند از واکنش‌های پوستی، مشکلات تیروئیدی و اختلال در تنظیم اسمولالیته ادراری. 40-15 درصد کل بیمارانی که تحت درمان با لیتیوم هستند، دچار پُرادراری و 12 درصد به دیابت بی‌مزه نفروژنیک2 مبتلا می‌شوند (1). پژوهش‌ها نشان‌دهنده افزایش میزان خطر بروز اختلال در تنظیم اسمولالیته ادراری با مصرف هم‌زمان لیتیوم و داروهای مورد استفاده در درمان اختلال‌های روانپزشکی هستند. برای مثال، مواردی از بروز پرادراری در صورت مصرف هم‌زمان لیتیوم با داروهای ضد افسردگی، به‌ویژه بازدارنده‌های اختصاصی بازجذب سروتونین3 (SSRIها) (2، 3) و همچنین با داروهای ضد روان‌پریشی آتیپیک4، مانند ریسپریدون، گزارش شده است (4). لیتیوم کاتیون تک‌ظرفیتی از گروه یک جدول تناوبی عناصر است که ارتباط نزدیکی با سدیم و پتاسیم دارد. لیتیوم می‌تواند در بسیاری ازکانال‌های سدیمی، جایگزین سدیم شود که از مهم‌ترین آنها می‌توان به کانال‌های تبادل‌کننده سدیم- هیدروژن نوع III5 (NHE3) در توبول‌های پروکسیمال کلیه، پمپ تبادل‌کننده کلراید سدیم- پتاسیم نوع II 6 (NKCC2) در بخش صعودی قوس هنله7 و کانال سدیم مخاطی8 (ENC) در توبول جمع‌کننده مرکزی کلیه اشاره کرد.نمک‌های لیتیوم ممکن است به‌صورت حاد یا مزمن سبب افزایش دفع ادراری سدیم شوند. مهم‌ترین بخش اختلال به‌دلیل تداخل در عملکرد آلدوسترون9، یعنی افزایش بیان ژن ENaC در غشای آپیکال10 کلیه، ایجاد می‌شود. لیتیوم با مهار این اثر سبب دفع زیاد سدیم می‌شود (8-5).شایع‌ترین مشکل کلیوی در مصرف مزمن لیتیوم دیابت بی‌مزه نفروژنیک است. لیتیوم با اثر هورمون ضد ادراری11 (ADH)، از طریق مهار آدنیلات سیکلاز12، مقابله می‌کند و در طولانی‌مدت سبب کاهش تولید کانال آکواپورین II13 (AQP2)، از طریق مهار ژن تولیدکننده آن، می‌شود (11-9). بررسی‌های محدودی دیابت بی‌مزه ناشی از لیتیوم را دیابت بی‌مزه مرکزی14 دانسته‌اند که این امر تأثیر نداشتن ADH برون‌زاد15 را در برخی موارد پرادراری ناشی از لیتیوم توجیه می‌کند (3-1).نقش لیتیوم در ایجاد نارسایی حاد کلیوی به‌طور عمده به‌دلیل کم‌آبی (دهیدراتاسیون) شدید و کاهش حجم ناشی از دیورز زیاد (به‌دلیل سطح بالای لیتیوم) و همچنین، ایجاد مشکلات روانی توسط این دارو است که پیرو آن کاهش مصرف آب رخ می‌دهد. افزون بر این، نشانگان نورولپتیک بدخیم ناشی از لیتیوم ممکن است عامل دیگر ایجاد کم‌آبی و نارسایی حاد کلیوی باشد (12).پس از قطع مصرف دارو به‌دنبال بروز اختلال در قابلیت تغلیظ ادراری ناشی از مصرف لیتیوم، به‌طور معمول چند هفته تا چند ماه طول می‌کشد تا این شرایط به حالت قبل برگردد. میان مدت مصرف و دوز تام مصرفی لیتیوم با اختلال در تنظیم اسمولالیته ادراری ناشی از آن ارتباط خطی وجود دارد (1).سمیّت کلیوی مزمن لیتیوم به‌طور معمول به‌صورت پرادراری و بیماری مزمن کلیوی بروز می‌کند. در صورتی که بیمار روی درمان نگهدارنده لیتیوم باشد، با کاهش دوز لیتیوم و یا مصرف یک‌باره تمام دوز روزانه دارو در هنگام شب (تا بیشینه مقدار 1200 میلی‌گرم) می‌توان عارضه پرادراری را کاهش داد (13). در صورت کارایی نداشتن این راهکار، استفاده از 10-5 میلی‌گرم آمیلوراید1 در روز، همراه با لیتیوم، راهکار بعدی است. آمیلوراید سبب کاهش ورود لیتیوم به سلول‌های مخاطی توبول جمع‌کننده ادراری می‌شود و تأثیر لیتیوم بر گیرنده ENaC را کاهش می‌دهد. آمیلوراید تأثیر چندانی بر افزایش سطح لیتیوم ندارد، زیرا پرادراری خفیفی ایجاد می‌کند و سامانه‌های جبرانی برای بازجذب آب و نمک، و پیرو آن افزایش بازجذب لیتیوم، را کمتر تحریک می‌کند. آمیلوراید سبب افزایش سطح پتاسیم هم می‌شود. با توجه به این‌ که هیپوکالمی خود یک عامل اختلال در تنظیم غلظت ادراری است، ممکن است آمیلوراید با این سازوکار هم مؤثر واقع شود (14).  گفتنی است در خط مشی درمانی انجمن روانپزشکی آمریکا2 که در سال 2002 منتشر شد، دوز درمانی آمیلوراید 10-5 میلی‌گرم، دو بار در روز، عنوان شده است (13). نویسندگان مقاله حاضر، دوز مصرفی آمیلوراید را در بیماران ایرانی با احتیاط بیشتر و مطابق پیشنهاد مقاله بدفورد3 و همکاران (14)، به میزان 10-5 میلی‌گرم در روز توصیه می‌کنند. راهکار درمانی دیگر استفاده از مُدِرهای تیازیدی4 و داروهای ضد التهاب غیراستروئیدی5 (NSAIDs) ، مانند ایندومتاسین، است. این دو دارو با افزایش بازجذب آب و سدیم، سبب بهبود مشکل بیمار می‌شوند. دوز مصرفی هیدروکلروتیازید6 25-5/12 میلی‌گرم در روز است. تیازیدها با کاهش حجم مؤثر شریانی و داروهای ضد التهابی غیراستروئیدی  با کاهش میزان تصفیه گلومرولی7 (GFR) سبب افزایش فعالیت سیستم رنین- آنژیوتانسین- آلدوسترن8 (RAAS) و بازجذب آب و سدیم می‌شوند. کاهش حجم ناشی از مصرف مُدِرها ممکن است خطر مسمومیت با لیتیوم را افزایش دهد، زیرا احتمال بازجذب آن را در توبول‌های پروکسیمال افزایش می‌دهد. در صورت استفاده از هیدروکلروتیازید باید دوز مصرفی لیتیوم 50 درصد کاهش یابد تا از سمیّت احتمالی جلوگیری شود. باید در نظر داشت که تأثیر مُدِرها تأخیری است و در شرایط حاد کمتر مفید هستند (17-15). گفتنی است در خط‌ مشی درمانی انجمن روانپزشکی آمریکا دوز هیدروکلروتیازید 50 میلی‌گرم در روز بیان شده است (13). مشابه آمیلوراید، دوز مصرفی هیدروکلروتیازید در بیماران ایرانی توسط نویسندگان مقاله حاضر با احتیاط بیشتر و بر اساس مقاله کیم9 و همکاران (17) روزانه 25-5/12 میلی‌گرم توصیه می‌شود. در بیمارانی که دچار دیابت بی‌مزه مرکزی نیستند، می‌توان از دسموپرسین10 داخل بینی11، به‌مقدار 40-10 میکروگرم در روز (در یک تا سه وعده)، و یا از شکل خوراکی آن، به‌مقدار 2/1-1/0 میکروگرم روزانه (در یک تا سه وعده)، استفاده کرد (18).درمان‌های رایج برای رفع پرادراری ناشی از لیتیوم به‌صورت قدم به قدم عبارت است از: 1- استفاده از لیتیوم به‌صورت یک‌بار در روز (به‌طور معمول تا بیشینه مقدار 1200 میلی‌گرم لیتیوم در شب) و در صورت امکان کاهش دوز آن؛ 2- در صورت نبود پاسخ مناسب، افزودن مُدِر (به‌طور ارجح آمیلوراید و در صورت نبود امکان استفاده، هیدروکلروتیازید) به رژیم درمانی؛ 3- استفاده از دسموپرسین؛ و 4- در پایان و در صورت نگرفتن پاسخ، استفاده از ایندومتاسین (شکل  1).گفتنی است برخی متخصصان مصرف دسموپرسین را به دلیل ایمنی بالا و اثربخشی مناسب، در مرحله دوم و پس از نبود پاسخ به مصرف یک‌بار در روز لیتیوم، به‌ویژه در زنان باردار، توصیه می‌کنند. LA eng UL http://ijpcp.iums.ac.ir/article-1-2073-fa.html M3 ER -